Сюжет игры начинается непосредственно после окончания событий Revelations. Дезмонд, его отец Уильям, Ребекка Крэйн и Шон Гастингс находят величественный Храм в пещере неподалёку от Нью-Йорка. С помощью «Яблока» Дезмонд активизирует большую часть оборудования, а также таймер, указывающий на важное событие на 21 декабря 2012 года. Для того чтобы открыть путь к спасению мира, нужен ключ и четыре источника энергии. В храме Дезмонд теряет сознание и его подключают к Анимусу, чтобы узнать где был спрятан ключ.

Девять лет спустя, уже подросток Радунхагейду узнает от Матери Рода, что он не может покидать близлежащие долины, потому что она находятся там, чтобы защитить величественный Храм, и та показывает ему стеклянное Яблоко, которое активизируется от его прикосновения и позволяет ему общаться с Юноной. Юнона сообщает ему, что он и его села являются хранителями великого Храма, и то, что если он уйдет, то его деревня будет уничтожена и его люди будут убиты. После Юнона просит индейца найти Ахиллеса Дэвенпорта, чтобы он обучил молодого ассасина.

В настоящем, время от времени Шон находит источники энергии, необходимые Храму, чтобы открыть проход. Сначала Дезмонд отправляется на башню в Нью-Йорке а затем на стадион в Бразилии. И там и там его преследует Дэниэл Кросс – убийца Абстерго и один из «кротов». Во время осмотра Храма, Юнона рассказывает Дезмонду о событиях, которые привели к первой катастрофе. Во время одной из таких лекций Дезмонд рассказывает, что Люси умерла от его руки, что Яблоко открыло ему, что она была тройным агентом и намеревалась принести Яблоко в Абстерго.